I coronavirus (CoV) transitano frequentemente tra le specie con conseguente comparsa di nuovi focolai di malattie, recentemente esemplificati dal SARS-CoV-2 appena emerso, l’agente causale di COVID-19. Qui, mostriamo che l’analogo ribonucleoside β-D-N4-idrossicitidina (NHC, EIDD-1931) ha attività antivirale ad ampio spettro contro SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV e il gruppo zoonotico correlato 2b o 2c Bat -CoVs, nonché una maggiore potenza contro un coronavirus che porta mutazioni di resistenza all’inibitore nucleosidico del remdesivir. Nei topi infetti da SARS-CoV o MERS-CoV, sia la somministrazione profilattica che terapeutica dell’EIDD-2801, un profarmaco NHC biodisponibile per via orale (β-D-N4-idrossicitidina-5′-isopropilico estere), miglioramento della funzionalità polmonare e riduzione titolo del virus e perdita di peso corporeo. La riduzione delle rese di MERS-CoV in vitro e in vivo è stata associata ad una maggiore frequenza di mutazione di transizione nell’RNA virale ma non delle cellule ospiti, supportando un meccanismo di mutagenesi letale in CoV. La potenza di NHC / EIDD-2801 contro più coronavirus e la biodisponibilità orale ne evidenziano la potenziale utilità come efficace antivirale contro SARS-CoV-2 e altri futuri coronavirus zoonotici
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